Förslaget att inrätta ett "Institute for Advanced Studies" vid Lunds universitet lades fram 2007 av professor Sture Forsén och godkändes samma år av universitetets råd för forskningsutveckling. Det inrättades av rektor Göran Bexell i december 2008.  

Pufendorfinstitutet bär namn efter professor Samuel von Pufendorf (1632 – 1694), universitetets första strategiska rekrytering, vars arbeten spände över ett mycket brett kunskapsfält. Hans namn passar därför väl som namn på ett tvärvetenskapligt institut. Sture Forsén utsågs till institutets första föreståndare.  

Under våren 2008 blev det möjligt för institutet att få ett hem. "Classicum" stängdes efter att ha hyst Antikmuséet och institutionen för Antikens Kultur och Samhällsliv. Institutet gavs möjlighet att ta över byggnaden från 1886, som ursprungligen uppfördes att hysa Fysiska institutionen och som fram till 1951 kallades för "Fysicum". Efter ett generöst anslag från Marianne och Marcus Wallenbergs stiftelse renoverades huset grundligt och i maj 2009 invigdes Pufendorfinstitutet i hörnet av Sölvegatan och Biskopsgatan.